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今年夏天，我们去了趟黄石国家公园。 除了壮观的大棱镜温泉和满空气的臭鸡蛋味，我们还发现，原来这里藏着一个诺贝尔奖的故事！ 于是，这期我们决定来一场特别的旅行。 从北加州的一条山路，到黄石滚烫的温泉，再到太平洋边寻找会发光的水母。 一路上，我们聊了聊PCR是怎么诞生的，为什么有位科学家要收集85万只水母，还有一只拥有蓝色血液的鲎 (hòu)，竟然和我们打的疫苗息息相关。 当然，少不了黄石那片传说中“杀了人也可能没法审判”的神秘无人区。 聊着聊着，我们发现，原来很多改变世界的科学技术，都是从这些不起眼的小生命身上学来的。 也许大自然才是最厉害的发明家，而我们一直都在向它偷师。 这期就和我们一起，边旅行，边聊科学！ (00:00) 黄石大棱镜：镶在地上的彩色眼睛 (03:36) 热泉里藏着诺奖 (06:18) 1983 年，北加州一号公路上的 PCR 灵感 (11:46) 今日说法：美国法律管不到的死亡地带 (15:05) 蘑菇泉里的 Taq 酶，和 Cetus 三亿美元卖掉的专利 (20:44) 85 万只水母 (25:44) 蓝光为何变绿？GFP 与钱永健 (29:34) 鲎的蓝血：每一针疫苗背后的守门人 (35:17) AI 能替代运气吗？ (40:13) 光遗传学与生命之树 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

你是不是也有过这样的困扰:夜里翻来覆去睡不着,或者半夜频繁醒来?又或是在白天毫无征兆地突然犯困?今天的主角orexin,正是大脑里调节睡眠与清醒的关键开关。 今年的拉斯克奖,被称为"诺奖风向标",颁给了发现食欲素(orexin)的两位科学家。虽然我们没能押中诺奖,但不妨借着这股热度,聊聊这项同样"诺奖级"的发现。 斯坦福大学从上世纪70年代起,就饲养了一群一兴奋会突然瘫倒，会“猝睡”的狗狗，很像人类一种叫“发作性睡病”的罕见病。科学家埃马纽埃尔·米尼奥(Emmanuel Mignot)花了十多年追踪,最终锁定食欲素受体基因的突变是致病元凶。几乎同一时期,日本科学家柳泽正史(Masashi Yanagisawa)在寻找"孤儿受体"的配体时,发现了食欲素及其受体。两条完全独立的研究路线,在同一个分子上相遇,共同揭示了orexin在睡眠调节中的核心地位。 这个发现很快转化成了药物:基于"阻断orexin"的思路,新一代安眠药问世;而在2026年8月,FDA批准了首款从病因入手、激活orexin受体的发作性睡病新药。同一个分子,两种相反的用药策略。 发作性睡病虽然是罕见病,但GLP-1药物的经历告诉我们,一类药物的商业版图,往往会远远超出它最初的适应症。orexin药物的未来,或许不止于治疗疾病。那么,它会取代我们每天早上的那杯咖啡吗? (02:01) orexin：一个同时管睡眠、食欲和压力的分子 (04:01) 三十年的追寻 (07:48) 斯坦福那群一兴奋就"睡倒"的狗，藏着什么秘密？ (11:43) 明明管睡觉，为什么叫"食欲素"？ (15:37) 甲流疫苗引发发作性睡病？免疫系统的一次误伤 (23:26) 新一代安眠药 (27:14) 白天老犯困就是发作性睡病吗？怎么诊断 (31:15) 帕金森与睡眠障碍：从神经元丢失到REM睡眠异常 (39:01) FDA批准首款激活orexin受体的发作性睡病新药 本期嘉宾介绍 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

这期我们聊聊"阳光维生素"。 提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。 本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？ (02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系 (04:06) 维生素D的合成与人体健康 (06:24) 如何“正确”晒太阳？ (09:35) 过量维生素D摄入是否安全？ (16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系 (22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？ (28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力 (32:04) 维生素D在神经系统中的功能 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。 常驻嘉宾 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。 这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。 故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。 故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。 故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。 三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。 (00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事 (02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素 (02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信 (03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局 (04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起 (06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集 (09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性 (10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人 (12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau (15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》 (17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing (21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠 🎧 往期相关 第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期 第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期 第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》 第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期 📚 节目中提到的研究与作品 Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I） Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗 Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性 Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险 纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中） 纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986） 纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005） 加西亚·马尔克斯《百年孤独》 👥 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。 近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。 但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？ 这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题： 为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？ "癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例，但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”？ mRNA疫苗这次成功，到底是自己真的厉害，还是搭上了PD-1/PD-L1的快车？ 癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别？ 有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效"，到底是疫苗里的抗原在起作用，还是mRNA这个载体本身在起作用？ (01:00) 最早做这件事的公司，如今已经消失 (03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗，根本是两码事 (05:10) 这次到底赢在哪？ (13:40) 一针塞进34个新抗原，是怎么挑出来的？ (18:10) 拿什么破防你，冷肿瘤！ (26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答，股价却跌了47%？ (29:10) Moderna的前半生：一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司，是怎么走到今天的？ (33:40) 前三十年全军覆没？也许PD-1才是隐形主角 (35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者，活得更久？ (44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的，会是什么病？ 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。 ⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。 GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。 这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？  (00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意 (01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人 (05:58) 挨冻能减肥吗 (11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压 (14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族 (18:29) 奥利司他与成人纸尿裤 (22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1 (30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针 (37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用 (42:00) 下一站 INHBE / ALK7 [1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15. 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？ 近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？" 围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？ 在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？ (00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？ (02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」 (03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单 (04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预 (08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微 (10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起 (11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank (16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应 (22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题 (24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。 (28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！ 👥 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

一场人体试验，究竟谁能发起？钱从哪里来？ 这一期我们把镜头转向临床试验的发起人。企业发起、研究者发起、患者与家属发起，出发点都是治病救人，但是背后的动力和方法，可能不完全相同。再有实力的企业也没办法脱离经济规律，去做一个没有市场的药。全球约七千种罕见病，绝大多数永远等不到一家公司来发起研究，不是没人想做，是这道账算不平。 那么，没有药企愿意做的病，谁来发起？研究者发起的临床试验（IIT），能不能提供一条通往希望的路？我们又该如何用政策去撬动那些"不值得做"的药？而那些孤注一掷的患者，又是怎样身体力行地改写了临床规则、推动了整个行业。 大部分家庭选择的路，是成立基金会。而基金会与基金会之间的差别，比想象中大：囊性纤维化基金会当了投资人，最后做出了几万人在用的药。渐冻症患者 Jaci 以身试药之后，那个原本只为她一个人做的药，最后被药企接手，如今正在做纳入近百人的三期试验；渐冻人协会与冰桶挑战，同一套患者倡导机制，也曾把一个后来被证明无效的药送上市场两年；KJ 小朋友的的费用，由所在机构、科研资助和慈善消化了，家属没有为这个疗法付一分钱；Grace Foundation 利用五年时间，资助科研，先把那个没人研究过的酶搞清楚，然后通过建立公司，成为 Grace Science，用一条抗癌管线的商业价值反哺罕见病研究；Micheal J Fox基金会没有投入做药，但是却带动了整个行业的改变；而且故事还在继续。 这些为一个人做的药，有的成功推进到了下一阶段的临床，有的虽然失败了，却把整条路往前推了一步，让更多的病人受益。它们最初都带着患者的名字，而当其中一个真正走进正式的药物开发，它反而变成了一个拗口的通用名。 但也许当一个患者的名字从药名上退下来的那一刻，它才真正从一个人的药，变成了一群人的药。 (02:31) 企业发起：钱、IND，与"只做有市场的病" (04:09) 孤儿药认定、优先审评券与同情用药：政策的杠杆 (08:12) 研究者发起 IIT：中国"双轨制"与中美监管差异 (11:08) 传奇生物：一个院内一期临床，如何走成全球新药 (17:21) 患者与家属发起的四种打法 (23:43) 公开失败还是隐瞒：两个死亡案例的分水岭 (29:37) Jacifusen：从一个人的药，到三期临床 (37:20) Grace Science：基金会做基础研究，公司做药 (47:52) 患者组织当投资人：CF 基金会与冰桶挑战的两面 (55:02) Michael J. Fox 与钱的归属：为什么不能向患者收费本期 出场人物与案例： 小美 —— 上海接受碱基编辑（AAV9 双载体、腰穿给药）的患儿，死亡未按规定公开、项目照常推进甚至发表。 KJ —— 2025 年美国的患儿，走单患者扩展用药通道、FDA 一周批准，由 NIH 经费、医院资源与 IGI 等平台共同承担成本，成为全球报道的个体化基因编辑范例。 Valeria —— 重型癫痫女孩，2020 年用上为她一人定制的 ASO，发作骤减后因严重脑积水停药去世；她的病例被公开，才让领域看清鞘内 ASO 的共性风险。 Jacifusen —— 以 26 岁 FUS 突变 ALS 患者 Jaci 命名的 ASO，她未等毒理完成即用药、注射十二次后离世，却由此带出二十多例病例与三期临床 FUSION。 Terry Horgan —— 哥哥为他建非营利组织、拉起跨机构团队、走完完整 IND，2022 年成为唯一受试者，仍因载体不良反应去世；合规不等于安全。 Grace Science —— 硅谷投资人为患 NGLY1 缺乏症的女儿建的双壳结构：基金会先花五年做基础生物学，再开公司推进 AAV9 基因增补疗法 GS-100。 囊性纤维化基金会 —— 患者组织当风投的范本：1.5 亿美元投给 Vertex 换版税，后以 33 亿美元售出再投回研究，全程没让患者为实验性疗法掏钱。 冰桶挑战与 Relyvrio —— 善款资助的 AMX0035 靠二期数据与患者签名压力获加速批准，三期全面落空后主动退市；事前决策与事后结果，值得分开评价。 Michael J. Fox 基金会 —— 帕金森患者演员创立，不亲自做药而做基础设施：每年数亿美元资助、PPMI 开放队列，还主动问研究者缺什么就补什么。 👥 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

同为基因治疗，为什么有的安全，有的危险？跨越四十六年，以生命为代价的技术进步，我们究竟能改写什么？就在2025年，两个孩子接受了原理几乎相同的治疗。一个七天后走了，另一个学会了走路。这期我们想弄明白的就是这件事。为什么同样叫"基因治疗"，结果能差这么远。 聊下来发现，最反直觉的一点是：基因治疗历史里那些出事的病例，几乎没有一例是因为改错了地方。真正把患者带走的，是把工具运进身体的那套办法。这个环节从八十年代卡到今天，还在卡。 所以前半段我们先把几个总被混着用的说法分开：往细胞里补一份好的、真的去改染色体上那个字母、只拨一下开关不动序列、以及在 RNA 那层拦一道，风险完全不在一个量级。后半段讲故事：1980 年那个申请没批就跑去国外做实验的人，1990 年第一个被批准的四岁小孩，1999 年出事之后整个行业停摆十年，法国那批孩子免疫系统重建了却接连查出白血病，一直到去年五个人死于同一类问题、FDA 加上黑框警告。 最后我们试着列了七个问题。如果哪天你的朋友真要面对这种选择，这七件事得先问清楚。 不过这期不是来劝退的。恰恰相反，今年可能是这个领域三十五年里最好的一年，好消息在片尾。 (00:00) 小美和KJ：一个走了，一个学会了走路 (06:36) 补一份、改一个字、拨个开关：不是一回事 (10:33) 体外做，还是直接打进身体 (14:20) 四十年了，卡住所有人的还是同一件事 (19:48) 病毒载体的另一面：肝和免疫系统先扛 (22:51) 剂量为什么会大到那个地步 (30:50) 1980 到 1999：一次绕过审查，一条年轻的命 (39:03) 法国那批孩子：病治好了，癌来了 (44:46) 也有真成了的：镰状细胞病那一次 (48:47) 就在去年，同一类问题又带走了五个人 (57:53) 真轮到你决定的时候，先问清这七件事 (63:06) 但今年，其实是这个领域最好的一年 下期聊：这种治疗到底能由谁发起、谁掏钱。有几个我们身边的真实案例。 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 ⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

AI制药可以把临床前从六年压到一年？有公司做到了，然后药在临床一期就倒下了。一款新药平均要走十到十五年，烧掉二三十亿美元，成功率不到十分之一。所有人都在赌 AI 能改变这一切。但今天真正做到的，可能比你以为的少得多。 过去几十年，人们不断尝试把计算带入药物发现：从早期的定量构效关系和专家系统，到深度学习、生成式模型、生物学基础模型，再到今天被频繁讨论的 Lab in the Loop。 但 AI 制药并不是一条单一的路线。不同公司对"药物发现究竟是什么问题"，判断截然不同：有人把它看作化学问题，有人相信数据规模，有人坚持物理规律，有人试图在巨大的分子空间里做生成与搜索，也有人认为关键不是训练出一个全知全能的模型，而是让模型和真实实验持续交换信息，在一轮轮反馈中形成闭环。 这期我们和伯克利计算生物学博士生、播客《八爪鱼 Bioctopus》主播 Alex，我们把这些押注一个个拆开聊：谁真的做出了东西，谁只是估值很高，以及为什么"让机器人自己做实验"这件事，在生物领域比想象中难得多。 (02:39) 一款新药，十到十五年，二三十亿美元 (04:03) AI 做药不是新事：六十年前就有人试过 (07:45) 2012 年之后涌现的那批公司 (10:45) AlphaFold 做对了什么，又没解决什么 (12:20) 五个门派：他们眼中的药物发现完全不同 (15:54) Lab in the Loop 到底指什么 (18:03) 对比计算机的四个时代，我们在哪一段 (20:10) 加药之前，你得先知道细胞状态好不好 (23:35) 目前唯一交出同行评审数据的公司 (27:05) 一款药两个名字：大药企的数据难题 (29:56) 两家还没有硬数据，但估值几十亿的公司 (32:53) 国内的另一条路，和 AI 不能当发明人 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🎵Alex： UC Berkeley 计算生物学博士生，《八爪鱼 Bioctopus》主播。长期关注生物医药前沿动态，聚焦前沿科研与硬核技术向临床及产业转化的真实路径。 常驻嘉宾 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

今年已经有智能体接一句话的指令，就在真实细胞上跑完一整轮实验，自己看结果，自己发现哪一步搞砸了。变化的速度比我们讨论它的速度快。 所以这期我们不打算再问 AI 能做到哪一步，而是聊聊剩下的那部分：这些事都被接手之后，人还有什么是拿得住的。本期节目，我们依然请到了Phylo的联合创始人屈元昊，以及从大药企归国加盟临港实验室的计算科学家袁博。 聊下来，我们跟过的聚焦于怎么选一个值得做的问题；一堆结果看着都挺像回事的时候，你凭什么相信其中一个；出了错谁来负责；还有你能不能把一个复杂的想法讲明白，讲到别人愿意跟着你干。 也许以后判断一个科学家，看的不再是他会做什么实验，而是他问了什么问题。 (03:46) 如果 AI 给的靶点从一开始就是幻觉，锅谁来背 (05:15) 自动驾驶与会计的启示 (06:54) 做平台还是交付结果？风险与定价的分水岭 (08:38) "AI for Science" 到底在说哪一环 (11:20) 从单点突变到网络扰动：系统生物学的回归 (14:11) AlphaGo 的正面教材，与外行颠覆内行的反面教材 (17:20) AI 的 Context 优势，与"能否产生新知识"之争 (19:08) 虚拟细胞：生物学的圣杯还有多远 (23:49) 人类短期内最不可替代的特质是什么 (30:14) AI 作为深度对话伙伴，降低科研沟通的门槛 (36:17) 结语：直接去做，用AI放大自己 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🌀屈元昊：Phylo公司联合创始人，斯坦福大学癌症生物学博士。博士期间主导开发 CRISPR-GPT 与通用生物医学 AI 科学家 Biomni，完成 a16z 领投的 1350 万美元种子轮融资。长期深耕 AI × 生物学的可规模化落地。 ⚡袁博：临港实验室 AI for Health 方向负责人，哈佛大学生物医学博士（师从 Chris Sander 与 Aviv Regev）。曾任默沙东AI副总监，并先后在Google DeepMind与Google Brain任研究科学家。致力于将大模型应用于国家级真实世界临床数据，推动 AI 赋能药物开发与精准健康管理的规模化落地。 常驻嘉宾 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 （鸣谢斯坦福大学Loh Kang Yong在本期播客准备期间的讨论和帮助）

Claude Science 发布会到底说了啥，靠谱吗？ 六个月前，Anthropic 说"AI 可以帮你做生命科学研发"。这次在 Claude Science 发布会，他们把"帮"字删掉了，并声称 Claude 现在可以自己跑这项工作。更狠的是，他们宣布：自己也要下场做药了。 这到底是真本事，还是硅谷"先把话喊出去、再让技术追上来"的老套路？ 这期我们把这场发布会掰开揉碎：炉边对谈里"GLP-1 之母"和创始人 Dario 怎么互相踩刹车，那个两小时就能出具完整科研结果的现场演示到底神在哪、又虚在哪，还有三位全球制药巨头掌门人在圆桌上的"真心话大冒险"。 聊到最后你会发现，这场发布会最该带走的不是那些酷炫的展示，而是一个藏在"用 AI"和"被 AI 绑架"之间的悖论：工具越好用，人越懒得检查；而更可怕的不是偷懒——是你认真读完了每个字，却被自己的偏见越拽越深。 无论你是做药的、做 AI 的，还是只想知道 AI 到底能不能治好那些被商业逻辑抛下的罕见病病人——来听听。 时间轴 (01:13) Anthropic 删掉了"帮"字:这次到底放了什么狠话 (04:19) 科研的这个循环,到底卡在哪 (08:13) 炉边对谈:CEO Dario 与"GLP-1 之母"互相踩刹车 (11:27) 靶点发现最难,"生物学延迟"谁都绕不开 (14:30) 反摩尔定律: 为什么药越做越贵？ (20:19) AI 会幻觉,凭什么信它的预测 (25:57) 王炸 Demo:一句话、三个分身、两小时出报告 (31:20) Demo 的几个大问题 (34:36) 彩蛋: Anthropic 自己也要下场做药了 (44:59) 制药三巨头圆桌:一场"真心话大冒险" (54:34) 药物研发的时间线怎么压:12 年到 7-8 年,成功率翻倍 (62:34) 深水区:生物学里真有 Foundation Model 吗 (68:33) 两个致命风险:平庸化蔓延,与"模型自恋" (76:28) 管线翻倍却没多招一个生物学家:效率还是压力？ (79:20) 两句该贴在电脑边的话,和一个值得追两年的承诺 👥 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

科学家都能干出什么样的蠢事儿呢？但却顺手拯救世界！科学家在我们的印象里，总是目光深邃、智慧过人。但翻开科学史你会发现：忘记洗手、拿错试剂、认错老鼠性别、甚至偷偷溜去参加party……这些看似"社死"的失误，却意外催生了免疫学的诞生、心脏起搏器的发明、青霉素的问世，甚至你每天喝的无糖可乐里的甜味剂。 本期《生物解码》，和主播们一起盘点科学史上那些犯傻却走运的名场面。我们把它们归成三大系列：不洗手、拿错东西、懒癌拯救世界。 结论也许是：改变世界的，往往不是最聪明的那一步，而是刚刚好犯的那个错，以及对错误的进一步理性分析。适合通勤、做饭，或你也想给自己某次"意外翻车"找点安慰时收听 。 (02:08) 本期主题：科学家犯的"蠢事"如何顺手推动科学进步 (02:42) 故事一·拿错东西系列·借鸡引发的乌龙，揭开B细胞与法氏囊之谜 (09:07) 番外讨论：PCR、傅里叶变换、Treg调节性T细胞的诺奖往事 (16:27) 故事二·拿错电阻，冰箱工程师发明心脏起搏器 (19:46) 故事三·认错老鼠性别，反解多发性硬化症之谜 (25:29) 故事四·黄鸣龙改进法：一场party耽误出的经典有机化学反应 (29:04) 讨论：实验室"容错率"有多重要？兼谈科研压力下的work-life balance (33:52) 故事五·懒癌拯救世界系列：弗莱明度假偷懒，撞见青霉素 (39:59) 火锅局番外：意外条带里的血清素受体 (41:11) 故事六·不洗手系列：糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖——甜味剂们的"舔手指"发现史 (48:10) 故事七：摸脸摸出LSD，迷幻文化的起点 (50:36) 总结与感悟：机会只青睐有准备的头脑吗？ 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 ⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。本期的职业捧哏。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

最近一则 CAR-T 治疗 HIV 的临床消息登上了《纽约时报》：九名 HIV 感染者接受了双靶点 CAR-T 细胞治疗，其中三人在停止抗病毒药物后，病毒长期没有反弹，最长的一位，已经超过两年。 四十年前，HIV 是绝症。四十年后，我们学会了"管理"它，但"管理"终究不是"治愈"。全球三千万携带者依然要终身服药，忍受副作用、耐药风险，还有随时可能卷土重来的阴影。 这一次，会不一样吗？ 本期，我们请来病毒学家宇歌 (@子陵在听歌) — 他正是 2019 年这个 HIV CAR-T 项目的早期参与者，和免疫学外援小Y博士，和我们一起聊聊这个跨越三十年的科学研究。从九十年代第一代"猎人变猎物"的失败，到双靶点 CAR-T 如何破解 HIV 抗原低表达、易变异、还会反噬 T 细胞的三重难题；再到这次临床试验的设计细节、清髓预处理的关键作用、五十万美元的商业化难题，以及中国在这条赛道上的强势布局。 HIV 的终点，会是细胞免疫疗法吗？ （00:02）开场：从绝症到慢性病，我们与 HIV 共存的四十年 （04:30）HIV 研究的三个方向：治愈、预防、治疗有何不同 （07:45）CAR-T 是什么？从 1989 年到 2011 年白血病突破的历史 （14:20）为什么液体肿瘤适合 CAR-T，而 HIV 也"沾边" （18:50）用 CAR-T 治 HIV 的三大难关：抗原低表达、易变异、反噬 T 细胞 （24:10）dual CAR-T 的精妙设计：双靶点如何一石二鸟 （30:40）双靶点 ≠ 同时识别两个抗原，一个常见误解的澄清 （35:15）临床结果详解：3+3+3 设计、停药金标准与三名长期缓解患者 （42:00）清髓预处理为何关键？又为何还需要 CAR-T （48:30）病毒储藏库的难题：CAR-T 作为体内长期"守卫"的优势 （52:10）九十年代第一代 CAR-T 的失败：把猎人输成了猎物 （56:00）被动免疫 vs 治疗性疫苗：能不能打一针自己产生杀伤细胞 （60:20）中国的 HIV CAR-T 布局，与 Carvykti 登顶全球药王 （64:00）商业难题：50 万美金的成本、Prodigy 全自动化与普及之路 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。 ⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。 常驻嘉宾 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

病毒感染，会不会在许多年后影响大脑？抗炎药物，能不能帮我们抵御阿尔滋海默？一位只剩七秒钟记忆的音乐家，告诉我们，原来炎症真的会损伤大脑。这一期，我们来聊聊阿尔兹海默症（AD）跟 炎症之间 “意想不到”的关联。 带状疱疹疫苗不仅能保护我们免受疾病疼痛，还可能降低阿尔兹海默症的风险，而且在女性中保护力更强。布洛芬、阿司匹林这类家庭常备药，曾被给予厚望，但长达四分之一世纪的临床验证，为何给了我们复杂甚至矛盾的答案？炎症在AD的不同阶段，扮演着什么样的“双面角色”？干预的“时机”，为什么比干预的手段一样重要？ 如果说神经退行性疾病并不是大脑神经系统突然的崩塌，而可能是身体长年失衡状态的一个结果，那么这给我们的研究有带来什么样子的启发，和麻烦？ “东隅已逝，桑榆非晚。” 这期，送给每一位想给大脑提前上份“保险”的你。 注：本节目内容仅作科普交流，不构成任何医疗建议。如有相关症状，请及时咨询专业医师。 (00:53) 隐形炸弹：病毒感染如何拨动神经退化开关 (04:07) 脑炎与神经退行性疾病：阿尔兹海默症和帕金森的潜在联系 (03:19) 活在“7秒钟”里的音乐家：深度解析单纯疱疹病毒（HSV-1）引起的脑炎案例 (08:37) 反复感染与阿尔茨海默症：免疫系统中的问题还是病毒感染的结果？ (14:20) 带状疱疹疫苗与阿尔兹海默症风险的关系：研究发现接种可降低风险百分之二十！ (22:49) 抗炎药物和日常药物的潜力分析 (28:42) 炎症与阿尔兹海默症：早期炎症的保护作用与后期的破坏性作用之间的平衡考量 (31:33) 阿尔兹海默症的综合干预：生活方式与药物治疗的平衡之道