Advertise on podcast: Collège de France (Biologie )

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette sixième et dernière leçon, la fonction et la régulation des gènes HoxD pendant le développement des membres sont abordées, avec comme point de départ la production en 1990 de la souche de souris mutantes Ulnaless (Ul), une mutation causant une dysplasie mésomélique sévère. Cette réduction presque complète des os de la partie intermédiaire des membres accompagnée de déformations importantes est également observée chez des patients humains, exprimée comme un trait autosomique dominant. La caractérisation de cette inversion Ulnaless qui contient le cluster HoxD murin conduit peu à peu à la compréhension des mécanismes impliqués dans la production de ces altérations, révélant ainsi des points fondamentaux qui touchent au contrôle de l’expression de ces gènes et à leurs fonctions dans les membres. Ces études chez la souris conduisent à la formulation d’un schéma explicatif inclusif permettant d’expliquer les causes moléculaires des cas de dysplasies mésoméliques familiales associées au chromosome humain 2q31, le locus contenant ce même cluster de gènes HoxD chez les humains.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette sixième et dernière leçon, la fonction et la régulation des gènes HoxD pendant le développement des membres sont abordées, avec comme point de départ la production en 1990 de la souche de souris mutantes Ulnaless (Ul), une mutation causant une dysplasie mésomélique sévère. Cette réduction presque complète des os de la partie intermédiaire des membres accompagnée de déformations importantes est également observée chez des patients humains, exprimée comme un trait autosomique dominant. La caractérisation de cette inversion Ulnaless qui contient le cluster HoxD murin conduit peu à peu à la compréhension des mécanismes impliqués dans la production de ces altérations, révélant ainsi des points fondamentaux qui touchent au contrôle de l’expression de ces gènes et à leurs fonctions dans les membres. Ces études chez la souris conduisent à la formulation d’un schéma explicatif inclusif permettant d’expliquer les causes moléculaires des cas de dysplasies mésoméliques familiales associées au chromosome humain 2q31, le locus contenant ce même cluster de gènes HoxD chez les humains.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Au cours de cette cinquième leçon, la régulation à longue distance du gène Shh est abordée, d’abord par la description du travail conduisant à la caractérisation de la ZRS, la séquence principale impliquée dans l’expression de ce gène dans les membres. Ensuite, différents types de mutations touchant cette séquence ZRS sont décrits, qui tous conduisent à un phénotype de polydactylie préaxiale par lequel les doigts antérieurs (le pouce) sont généralement dupliqués ou affectés. Le mécanisme de contact entre cette séquence et le gène cible Shh qui est localisé à une distance de 1 million de paires de bases (1Mb) est alors discuté à la lumière d’un modèle d'« extrusion de boucles d’ADN » impliquant la protéine CTCF et le complexe de la cohésine. Dans ce contexte, l’analyse de patients acheiropodes (sans pieds ni mains) est riche d’enseignements et illustre l’existence d’éléments de contact (tethering elements) dont l’unique fonction semble être de construire des architectures chromatiniennes qui elles-mêmes favoriseront des rapprochements entre des séquences de régulations et leurs gènes cibles.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Au cours de cette cinquième leçon, la régulation à longue distance du gène Shh est abordée, d’abord par la description du travail conduisant à la caractérisation de la ZRS, la séquence principale impliquée dans l’expression de ce gène dans les membres. Ensuite, différents types de mutations touchant cette séquence ZRS sont décrits, qui tous conduisent à un phénotype de polydactylie préaxiale par lequel les doigts antérieurs (le pouce) sont généralement dupliqués ou affectés. Le mécanisme de contact entre cette séquence et le gène cible Shh qui est localisé à une distance de 1 million de paires de bases (1Mb) est alors discuté à la lumière d’un modèle d'« extrusion de boucles d’ADN » impliquant la protéine CTCF et le complexe de la cohésine. Dans ce contexte, l’analyse de patients acheiropodes (sans pieds ni mains) est riche d’enseignements et illustre l’existence d’éléments de contact (tethering elements) dont l’unique fonction semble être de construire des architectures chromatiniennes qui elles-mêmes favoriseront des rapprochements entre des séquences de régulations et leurs gènes cibles.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d’école de l’épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l’associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l’analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d’analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l’étude de ce locus génétique.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d’école de l’épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l’associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l’analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d’analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l’étude de ce locus génétique.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d’école de l’épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l’associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l’analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d’analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l’étude de ce locus génétique.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d’école de l’épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l’associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l’analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d’analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l’étude de ce locus génétique.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette deuxième leçon, après un bref rappel des mécanismes conduisant au positionnement des membres et à l’initiation de leur croissance, le phénomène de la croissance soutenue et de l’extension des bourgeons de membres ainsi que les bases moléculaires de leur organisation morphogénétique en trois grands segments sont discutés, en particulier l’existence de boucles de régulations rétroactives qui assurent à la fois le bon dimensionnement des membres et la fin de leur croissance. Ensuite, les bases génétiques des différentes polarités (proximo-distale, antéro-postérieure et dorso-ventrale) sont décrites en insistant à chaque reprise sur le rôle clé de certains gènes. Finalement, la question essentielle des différences souvent importantes qui existent entre les membres antérieurs et postérieurs est discutée, dans des perspectives développementale et évolutive, et la fonction importante du gène PITX1 dans ce contexte est évoquée. Le cours se termine par un rappel des notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie », deux éléments essentiels à intégrer pour aborder la suite de ce cours.

Denis Duboule Collège de France Évolution des génomes et développement (chaire internationale) Année 2020-2021 Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes Dans cette deuxième leçon, après un bref rappel des mécanismes conduisant au positionnement des membres et à l’initiation de leur croissance, le phénomène de la croissance soutenue et de l’extension des bourgeons de membres ainsi que les bases moléculaires de leur organisation morphogénétique en trois grands segments sont discutés, en particulier l’existence de boucles de régulations rétroactives qui assurent à la fois le bon dimensionnement des membres et la fin de leur croissance. Ensuite, les bases génétiques des différentes polarités (proximo-distale, antéro-postérieure et dorso-ventrale) sont décrites en insistant à chaque reprise sur le rôle clé de certains gènes. Finalement, la question essentielle des différences souvent importantes qui existent entre les membres antérieurs et postérieurs est discutée, dans des perspectives développementale et évolutive, et la fonction importante du gène PITX1 dans ce contexte est évoquée. Le cours se termine par un rappel des notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie », deux éléments essentiels à intégrer pour aborder la suite de ce cours.