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Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 Séminaire - Alexandre Reymond : Architecture du génome et phénotype Alexandre Reymond Professeur ordinaire Centre intégratif de génomique, Université de Lausanne, Suisse Résumé Le séquençage du génome humain nous a appris que la majorité de nos différences génétiques sont constituées par des pages supplémentaires, des pages manquantes et/ou des pages dont l'ordre est modifié dans notre « encyclopédie de la vie ». Ces variations dans l'architecture de notre génome influencent de façon prépondérante le phénotype. Nous verrons comment des variants de grande taille sont suffisamment délétères pour être enrichis dans les cohortes cliniques, mais pas suffisamment pour être absents des cohortes de population. Nous parlerons de leur capacité à moduler les traits via une expressivité variable et une pléiotropie directe et indirecte.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 05 - Inné ou acquis ? Impact de la génétique sur la diversité biologique et les maladies : Au-delà de la génétique : interactions entre gènes et environnement Résumé Ce cours abordera une question majeure en génomique humaine et santé publique : comment la génétique et l'environnement interagissent-ils dans le développement des maladies ? Nous commencerons par examiner comment l'environnement – l'exposome – peut affecter notre santé, puis nous étudierons les interactions gène-environnement (GxE) et les méthodologies pour les détecter. L'importance des grandes biobanques dans l'analyse de ces interactions sera mise en lumière à travers des exemples de conditions cliniques résultant de l'interaction entre une prédisposition génétique et l'environnement, comme l'obésité. Enfin, le cours traitera des mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions gène-environnement, tels que la régulation génique et les modifications épigénétiques influencées par l'environnement.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 Séminaire - Thomas Bourgeron : La génétique de l'autisme de la médecine à la neurodiversité Thomas Bourgeron Professeur à l'Université Paris Cité, directeur de l'unité Génétique humaine et fonctions cognitives à l'Institut Pasteur Résumé C'est en 2003 que les premiers gènes associés à l'autisme ont été identifiés. Actuellement, plus d'une centaine de gènes sont connus, et d'autres sont en cours d'identification. Dans certains cas, une seule variation génétique est en cause ; dans d'autres, ce sont des milliers de variations qui s'accumulent, augmentant ainsi la probabilité d'être autiste. Ces gènes jouent un rôle dans la connectivité du cerveau en modulant le nombre et le fonctionnement des points de contact entre les neurones, appelés synapses. Dans cette présentation, j'illustrerai comment cette recherche participative, incluant les personnes autistes et leurs familles, contribuera à réduire la stigmatisation et à améliorer les parcours de soins et éducatifs pour favoriser une meilleure inclusion.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 04 - Inné ou acquis ? Impact de la génétique sur la diversité biologique et les maladies : Architecture génétique des traits et des maladies polygéniques Résumé La majorité des traits quantitatifs, tels que la taille ou la pression artérielle, et des maladies courantes, comme le diabète de type 2 ou le COVID-19, résultent des effets combinés de nombreux gènes. Ce cours examinera les méthodes pour identifier les bases génétiques de ces traits et maladies polygéniques, avec un accent sur les études d'association pangénomique (GWAS). Nous explorerons également le concept de pléiotropie, où un seul gène peut influencer plusieurs caractères biologiques. Enfin, le cours traitera des scores de risque polygénique (évaluation du risque de développer une maladie en fonction des effets de nombreux variants génétiques), leur application en médecine de précision, et des défis actuels que rencontre la génomique médicale, tels que l'héritabilité manquante et l'eurocentrisme en recherche génétique.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 Séminaire - Jacques Fellay : Décrypter le génome humain pour mieux combattre les infections Jacques Fellay Médecin et Professeur École polytechnique fédérale de Lausanne & Centre hospitalier universitaire Vaudois, Suisse Résumé Nous ne sommes pas tous égaux face aux infections. Grâce aux avancées récentes de la génomique et de la science des données, il est aujourd'hui possible d'imaginer une médecine plus précise, plus adaptée aux besoins individuels, aussi dans le domaine des maladies infectieuses. De la recherche fondamentale à la clinique, l'exploration des différences inscrites dans notre génome nous permet de mieux comprendre les infections et de les combattre plus efficacement. Nous prendrons l'exemple du VIH et du virus de l'hépatite C pour explorer les chemins de la recherche translationnelle en génomique humaine des infections.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 03 - Inné ou acquis ? Impact de la génétique sur la diversité biologique et les maladies : Causes génétiques des traits et des maladies monogéniques Résumé Ce cours sera consacré à la présentation des découvertes relatives aux causes génétiques des maladies monogéniques, en mettant l'accent sur les mutations responsables de pathologies graves. Il rappellera les principes mendéliens de transmission des traits, avec des exemples tels que l'achondroplasie, ou dysplasie squelettique associée à la petite taille. Nous explorerons les méthodes les plus récentes, telles que le séquençage complet du génome, pour localiser les gènes responsables, et discuterons de l'interaction entre mutations rares et fréquentes dans le développement des maladies. Enfin, nous aborderons l'apport des approches systémiques, comme le séquençage du transcriptome et la protéomique, en génétique clinique.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 Séminaire - Amélie Bonnefond : Diabète de type 2 et obésité : bien plus que des maladies liées à la malbouffe et à la sédentarité Amélie Bonnefond Directrice de recherche à l'Inserm CNRS/Inserm UMR8199/1283, université de Lille, Institut Pasteur de Lille, CHU de Lille Résumé Le diabète de type 2 et l'obésité sont des épidémies mondiales, associées à des taux élevés de morbidité et de mortalité. Ces maladies réduisent significativement l'espérance de vie des patients et représentent un fardeau économique majeur pour les systèmes de santé publique. Souvent stigmatisées, elles sont fréquemment perçues comme résultant d'un manque de volonté des patients à adopter une alimentation saine ou à pratiquer une activité physique régulière. Cependant, nous verrons que ces pathologies ont une composante génétique prédominante. Nous mettrons en lumière comment les études génétiques contribuent non seulement à améliorer la prise en charge des patients dans le cadre d'une médecine personnalisée, mais également à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 02 - Inné ou acquis ? Impact de la génétique sur la diversité biologique et les maladies : Diversité génétique : du projet Génome humain à l'ère des milliers de génomes Résumé Le projet du Génome humain a marqué le début de l'ère de la génétique humaine moderne, permettant d'accéder à des connaissances clés sur la structure et le contenu du génome. Cependant, en ce qui concerne l'ampleur de la diversité génétique entre individus ou populations, le séquençage du génome humain n'a initialement apporté que peu d'informations. C'est pourquoi plusieurs consortiums internationaux ont été créés afin de caractériser les variations génétiques au sein d'un large éventail de populations humaines. Ce cours montrera comment ces études ont permis de caractériser les différents types de variants génétiques et leur répartition géographique, fournissant des informations cruciales pour la recherche en génétique médicale.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 Séminaire - Dominique Stoppa-Lyonnet : Prédisposition génétique au cancer du sein : entre études de formes familiales et études de populations, quelles pénétrances ? Dominique Stoppa-Lyonnet Professeur des universités - praticien hospitalier Institut Curie, IHU des Cancers des Femmes, unité INSERM U830, Université Paris Cité Résumé En 1994, BRCA1, gène emblématique de prédisposition au cancer du sein, était identifié grâce à la contribution de familles à cas multiples. Trente ans plus tard, une dizaine d'autres gènes identifiés et des dizaines de milliers de tests réalisés dans le monde entier grâce à l'arrivée du séquençage très haut débit, les localisations tumorales ont été précisées et les risques quantifiés. D'un trait génétique obéissant à un modèle mendélien dominant, on est passé à une maladie multifactorielle. Les efforts d'identification de facteurs modificateurs de risque, génétiques et non génétiques, vont permettre l'obtention de risques individuels et l'adaptation des prises en charge.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2024-2025 01 - Inné ou acquis ? Impact de la génétique sur la diversité biologique et les maladies : Héritabilité : des lois de Mendel à la théorie omnigénique Résumé Ce cours établit les bases historiques et méthodologiques pour répondre à une question fondamentale : quelle part de notre diversité biologique est attribuable à la génétique ? Après une rétrospective des travaux de Mendel sur l'hérédité, il abordera des exemples de maladies monogéniques à forte héritabilité, comme l'hémophilie. La discussion portera ensuite sur les notions de pénétrance et d'expressivité, illustrées par des exemples comme la maladie de Huntington. Le cours introduira également l'héritabilité en tant que concept statistique et abordera les traits complexes à héritabilité variable, ainsi que l'évolution du concept d'architecture génétique : du modèle monogénique au modèle omnigénique et de l'impact des mutations fréquentes sur les maladies à celui des mutations rares.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2023-2024 Séminaire - Sylvain Charlat : Coévolution multi-échelles : adaptation et mal-adaptation à tous les étages Sylvain Charlat Chargé de recherches au CNRS, Laboratoire de Biométrie & Biologie Évolutive (UMR 5558), Villeurbanne Résumé Si l'adaptation est un élément clef de l'évolution biologique, elle n'en constitue néanmoins qu'une composante. Nous parlerons de tout le reste. Il y a, d'une part, la dérive, le pendant aléatoire de la sélection naturelle, qu'il ne faut jamais sous-estimer. Il y a, d'autre part, le « bricolage de l'évolution », source de systèmes biologiques qui ne sont optimaux qu'à certains égards. Et il y a enfin, et surtout, la multiplicité des échelles d'individualité, donnant lieu aux conflits génétiques : ce qui est adaptatif pour mes éléments transposables ou mes mitochondries ne l'est pas nécessairement pour moi...

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2022-2023 04 - L'adaptation (génétique) des humains aux nouveaux environnements : Sélection polygénique : exemples et impacts sur notre santé aujourd'hui Résumé La sélection polygénique désigne le processus de sélection simultanée de mutations sur un grand nombre de gènes, chacune contribuant néanmoins de manière marginale à l'adaptation. Cependant, le fait que chaque mutation impliquée dans la sélection polygénique ait un effet faible pose un véritable défi méthodologique pour détecter cette forme de sélection naturelle. Ce cours explorera les études les plus récentes portant sur la détection de la sélection polygénique, notamment celles fondées sur l'étude de l'ADN ancien (la paléogénomique). Nous examinerons également comment la sélection polygénique dans le passé pourrait expliquer l'incidence actuelle de certaines maladies, telles que les maladies auto-immunes ou métaboliques.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2023-2024 Séminaire - Christophe Hitte : La sélection naturelle et la sélection artificielle : deux forces qui ont façonné le chien Christophe Hitte Ingénieur de Recherche au CNRS, IGDR-UMR6290 - CNRS- Université de Rennes, Rennes Résumé Les chiens étaient des loups sauvages qui se sont rapprochés des humains pour profiter des avantages de la vie en communauté. Cette sélection naturelle a abouti à la création des chiens domestiques, il y a plus de 15 000 ans. Au fil des millénaires, les humains ont sélectionné les chiens qui possédaient les traits les plus adaptés aux tâches qu'ils souhaitaient leur confier. La sélection artificielle a permis d'aboutir aujourd'hui à une extrême diversité, avec plus de 300 races de chiens, chacune avec ses propres caractéristiques physiques et comportementales. Grâce au décryptage des génomes de chiens anciens et des races modernes, nous verrons que les origines du chien et les grandes étapes qui ont façonné notre meilleur ami sont de mieux en mieux comprises.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2022-2023 03 - L'adaptation (génétique) des humains aux nouveaux environnements : Peut-on s'adapter biologiquement aux environnements extrêmes ? Résumé Certains des environnements les plus extrêmes où l'on trouve des humains incluent les climats froids et stériles de l'Arctique, les régions chaudes et humides des forêts tropicales, ainsi que la vie en haute altitude, que ce soit dans l'Himalaya ou les Andes, où la quantité d'oxygène dans l'air est réduite. Les humains ont relevé ces défis grâce à des innovations technologiques. Toutefois, nous examinerons les adaptations biologiques, notamment les changements génétiques, qui ont permis aux humains de survivre dans des conditions environnementales extrêmes et inhospitalières.

Lluis Quintana-Murci Génomique humaine et évolution Collège de France Année 2023-2024 Violaine Llaurens Directrice de recherche CNRS, Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), programme Écologie et évolution de la diversification des traits et des espèces Résumé L'extraordinaire diversité des motifs de couleurs des ailes observée chez les papillons nous donne l'occasion de comprendre les mécanismes sélectifs impliqués dans l'évolution des caractères chez les êtres vivants. Du laboratoire de biologie moléculaire aux expériences sur le terrain en forêt amazonienne, nous verrons comment identifier les pressions de sélection agissant sur l'évolution des motifs des ailes de papillons : quelle est l'influence du comportement des prédateurs ou des préférences sexuelles des femelles sur cette évolution ? Nous mettrons en lumière les effets opposés ou convergents des facteurs historiques, génétiques et sélectifs sur l'évolution des motifs mimétiques, iridescents ou camouflés.